近年來(lái)，間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal stem cells， MSCs）已經(jīng)成為生物醫學(xué)界的“寵兒”，被應用于自身免疫疾病、肝硬化、糖尿病、心肌梗死等多種人類(lèi)疾病的治療中，產(chǎn)生了良好的治療效果，成為備受世人關(guān)注的新型治療方式。中國政府部門(mén)不斷頒布新政策積極導向干細胞治療領(lǐng)域的發(fā)展，并對干細胞制劑產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)予以規范化管理，充分顯示了干細胞治療強勁的發(fā)展潛能和美好前景。

那么，干細胞是否能比傳統醫療方式更好地對癥治療呢？由于臨床疾病的多樣性及復雜性，明確干細胞治療發(fā)揮療效的機理及分子機制是至關(guān)重要的一環(huán)，是干細胞未來(lái)發(fā)展和應用的堅實(shí)基礎和依據。

探索干細胞的“記憶”療效

令科學(xué)家感興趣的是，間充質(zhì)干細胞治療不是“一對一”，而是能產(chǎn)生“一對多”的多元化治療效果，即能夠在不同疾病條件下，受不同疾病微環(huán)境的調控和刺激，化身“小叮當”，產(chǎn)生不同的“多面因子”，起到不同的治療效果。例如，在炎癥微環(huán)境中，干細胞受炎癥因子刺激，會(huì )產(chǎn)生抵抗炎癥發(fā)生的調控因子；而在缺氧環(huán)境中，缺氧又會(huì )誘導干細胞分泌促進(jìn)血管化重建的因子。 干細胞移植治療的另外一個(gè)重要現象是，間充質(zhì)干細胞移植往往只需要移植一次就能產(chǎn)生持久的療效，即產(chǎn)生療效的“記憶”。這與常規藥物治療需要的多次給藥不同，顯示了干細胞治療的巨大優(yōu)勢, 但其中的奧妙是什么呢。請看施松濤教授團隊如何給我們分解。

經(jīng)過(guò)長(cháng)達5年左右的不斷探索，美國賓夕法尼亞大學(xué)施松濤教授團隊、第四軍醫大學(xué)金巖教授團隊以及南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院孫凌云教授團隊合作慢慢揭開(kāi)了干細胞治療療效產(chǎn)生“記憶”的面紗-----表觀(guān)遺傳修飾。

表觀(guān)遺傳修飾幫你揭秘干細胞

這支由國內外華人共同組成的團隊在國際上首次發(fā)現，異常的表觀(guān)遺傳修飾-DNA過(guò)度去甲基化在系統性紅斑狼瘡引起的骨質(zhì)疏松和干細胞持久功能抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而外源性間充質(zhì)干細胞移植在此過(guò)程中發(fā)揮了它療效“記憶”的巨大優(yōu)勢，通過(guò)傳遞外泌體（Exosome）所攜帶的Fas蛋白逆轉這種異常的表觀(guān)遺傳修飾而調節受體干細胞的notch信號通路，即使異常的DNA“找到自己以前的記憶，恢復正?！?，從而達到持久逆轉骨質(zhì)疏松、恢復骨量并恢復干細胞功能的目的。該研究于2015年發(fā)表于《Cell Metabolism》上，該雜志同期發(fā)表述評，指出這項研究闡明了干細胞產(chǎn)生療效“記憶”的機制。其從機制上揭示了干細胞治療與常規藥物治療發(fā)揮療效的區別。

干細胞，自身免疫病患者的福音

那么干細胞的“記憶”療效是否適用于紅斑狼瘡以外的其他自身免疫疾病呢？莫急，該團隊的研究并未止步于此，而是致力于造福不同類(lèi)型的自身免疫病患者。團隊進(jìn)一步的研究表明，干細胞移植還可以將微小RNA( miRNA)傳遞給受體細胞，以修復受體細胞的異常和損害。該團隊于2017年發(fā)表于《Cell Research》雜志上的研究顯示，間充質(zhì)干細胞在治療硬皮病模型中，移植干細胞將miR-151-5p傳遞給受體干細胞，下調異?；罨膍TOR信號通路，從而使恢復骨質(zhì)減少、受損的干細胞功能及免疫紊亂，對硬皮病顯示出良好的治療效果。此項研究表明，間充質(zhì)干細胞移植可以將miRNA轉移至受體干細胞以通過(guò)調節非編碼RNA途徑發(fā)揮療效。

這兩項研究表明干細胞移植不僅可以治療疾病，而且可以發(fā)揮長(cháng)期療效，產(chǎn)生療效的“記憶”，而其中的奧妙在于干細胞可以調節及逆轉相對穩定的表觀(guān)遺傳修飾。

深入認識干細胞臨床應用發(fā)展

不過(guò)，我們聽(tīng)過(guò)基因、蛋白甚至染色體等，可這里被提到的表觀(guān)遺傳修飾到底是什么呢？表觀(guān)遺傳學(xué)是指表觀(guān)遺傳學(xué)改變 (DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA如miRNA)， 對表觀(guān)基因組的調節，這種調節不依賴(lài)基因序列的改變。其 是對環(huán)境刺激因素變化的反映，這些表觀(guān)遺傳修飾相對穩定，在維持機體穩態(tài)中發(fā)揮重要作用。

    至此，干細胞治療疾病的療效及表觀(guān)遺傳學(xué)機理已經(jīng)躍然紙上，一方面，間充質(zhì)干細胞移植在體內調節表觀(guān)遺傳修飾，并不影響DNA序列，揭示了間充干細胞治療的安全性；另一方面，由于表觀(guān)遺傳修飾相對穩定，使干細胞治療產(chǎn)生“記憶”，為間充質(zhì)干細胞臨床應用的劑量、療程及個(gè)體化精準治療制定及優(yōu)化提供理論依據。進(jìn)一步深入地認識表觀(guān)遺傳學(xué)機制將促進(jìn)間充質(zhì)干細胞的臨床應用和發(fā)展。至此，如果您還有什么疑惑，詳見(jiàn)論文分解：

參考論文：

Liu, S., et al., MSC Transplantation Improves Osteopenia via Epigenetic Regulation of Notch Signaling in Lupus. Cell Metab, 2015. 22(4): p. 606-18.

Chen, C., et al., Mesenchymal stem cell transplantation in tight-skin mice identifies miR-151-5p as a therapeutic target for systemic sclerosis. Cell Res, 2017.