中國醫藥生物技術(shù)協(xié)會(huì )標準

細胞庫質(zhì)量管理規范

Code for cell banking facility quality management

目  次

前言         II

引言         III

1 范圍     1

2 規范性引用文件         1

3 術(shù)語(yǔ)和定義         1

4 基本要求     3

5 細胞庫的質(zhì)量標準     8

6 細胞入庫     9

6.1 細胞來(lái)源 9

6.2 細胞接收 10

6.3 入庫放行 11

7 細胞冷凍與深低溫保藏     11

7.1 冷凍 11

7.2 深低溫保藏      11

8 細胞出庫     13

8.1 出庫批準 13

8.2 復蘇 13

8.3 轉移和運輸      13

9 標識管理與追溯         14

前    言

本標準按照GB/T 1.1—2009《標準化工作導則  第1部分：標準的結構和編寫(xiě)》給出的規則起草。

請注意本文件的某些內容可能涉及專(zhuān)利。本文件的發(fā)布機構不承擔識別這些專(zhuān)利的責任。

本標準由中國醫藥生物技術(shù)協(xié)會(huì )制定，由中國醫藥生物技術(shù)協(xié)會(huì )實(shí)施。

本標準主要起草人：郭全義、王健、趙翔、陳陽(yáng)、李俊、王曉明、王華、靳繼德、趙師充。

本標準為首次發(fā)布。

1. 引    言

在我國，細胞治療產(chǎn)業(yè)作為戰略性新興產(chǎn)業(yè)正快速發(fā)展，其增長(cháng)熱點(diǎn)覆蓋了從細胞庫到細胞制劑制備、細胞治療技術(shù)研發(fā)等各個(gè)方面。其中，細胞庫作為整個(gè)細胞治療產(chǎn)業(yè)的上游，是細胞制劑研發(fā)制備與細胞治療的基礎。只有確立了安全、規范、穩定、可追溯的細胞庫的管理，才能從源頭保證整個(gè)細胞治療產(chǎn)業(yè)的規范性和安全性。

當前，由于缺乏統一的行業(yè)標準和管理規范，各細胞庫之間，或者細胞庫與細胞制備機構或應用機構之間無(wú)法進(jìn)行正常的評估和交流，一定程度上不利于細胞治療產(chǎn)業(yè)的專(zhuān)業(yè)化發(fā)展，導致社會(huì )資源的重復投入和浪費。

為了適應我國細胞庫產(chǎn)業(yè)的需要，進(jìn)一步規范細胞庫的質(zhì)量管理，促進(jìn)國際間同行的交流，有必要制定中國醫藥生物技術(shù)行業(yè)的細胞庫質(zhì)量管理規范。 

細胞庫質(zhì)量管理規范

1 范圍

1.1 本規范給出了在細胞從入庫、冷凍、深低溫保藏到出庫的完整過(guò)程中防止病源微生物的引入和傳播；避免污染、交叉污染、混淆、差錯等風(fēng)險控制措施，要求和建議,旨在確保細胞庫的質(zhì)量管理符合預定的用途和要求，保持貯存細胞的生物學(xué)效用和功能。

1.2 本規范適用于大規模、長(cháng)期貯存干細胞和/或免疫細胞的機構；不適用于血庫、臍血庫、生物制品生產(chǎn)用的細胞庫以及其他組織庫和標本庫。

2 規范性引用文件

下列文件對于本文件的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

GB/T 19000-2015  質(zhì)量管理體系基礎和術(shù)語(yǔ)

ICH質(zhì)量風(fēng)險管理Q9（ICH DraftConsensus Guideline Q9 Quality Risk Management）

AABB細胞治療服務(wù)標準第7版（AABBStandards for cellular therapy services 8th Edition）

AABB細胞治療服務(wù)標準第8版征求意見(jiàn)稿（AABBPROPOSED Standards for Cellular Therapy Services 8th Edition）

3 術(shù)語(yǔ)和定義

下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。 

3.1 細胞庫  cell banking facility，規?；?、長(cháng)期貯存細胞的設施。

3.2 細胞制劑  cell-based medicinal products以不同類(lèi)型細胞為主要成分，具有明確生物學(xué)效應，符合相應質(zhì)量及安全標準，用于治療疾病或改善健康狀況的制劑。

3.3 群體倍增水平  population doubling level；PDL一個(gè)細胞系自開(kāi)始體外培養至一段時(shí)間后的群體倍增數。群體倍增數應按下式計算：

式中：

 ——群體倍增數；

——該細胞系起始培養時(shí)的細胞數；

 ——該細胞系生長(cháng)一段時(shí)間后的細胞數。

3.4 初級細胞庫  pre-master cell bank

初級細胞又名細胞種子（cellseed），指來(lái)源于單一個(gè)體的組織或細胞，經(jīng)過(guò)一定方式培養而成的、并經(jīng)鑒定性質(zhì)均一的細胞群體。初級細胞庫是指分裝于一定數量、并在一定條件下貯存初級細胞的容器集合。初級細胞庫的貯存細胞經(jīng)檢定合格后可用于制備主細胞庫。

3.5主細胞庫  master cell bank由初級細胞庫的細胞培養至特定倍增水平或傳代水平, 經(jīng)一次制備獲得的、性質(zhì)均一的細胞群體，分裝于一定數量，并在一定條件下貯存的容器集合。主細胞庫的貯存細胞經(jīng)檢定合格后可用于制備工作細胞庫或細胞制劑。

3.6工作細胞庫  working cell bank由主細胞庫的細胞經(jīng)培養至特定倍增水平或傳代水平, 并經(jīng)一次制備獲得的、性質(zhì)均一的細胞群體，分裝于一定數量，并在一定條件下貯存的容器集合。工作細胞庫的貯存細胞經(jīng)檢定合格后可用于制備細胞制劑。

3.7供體  donor提供細胞和/或組織的個(gè)體。

3.8污染  contamination在制備、取樣、包裝、貯存或運輸等操作過(guò)程中，采集物、物料、細胞受到物理、化學(xué)或生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。

3.9潔凈區  clean zone需要對環(huán)境中塵粒及微生物數量進(jìn)行控制的房間（區域），其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區域內污染物的引入、產(chǎn)生、滯留和擴散。

3.10隔離  quarantine為了防止污染和/或交叉污染，將細胞或物料存放在規定的物理分隔區域內，或者用其他標準程序加以區別的操作。

3.11深低溫保藏  cryopreservation在深低溫（如液氮，-196℃）條件下保存活體細胞的技術(shù)。

3.12凍存液  cryoprotectant當與活細胞相結合時(shí)，能保護細胞在冷凍和復蘇過(guò)程不受損害的溶液或試劑。

3.13標識  label粘貼或附著(zhù)在對象上的用于區分不同對象的標記、注釋或條碼。

3.14可追溯性  traceability通過(guò)審查文件和記錄，追溯所考慮對象如供體、受者、關(guān)鍵物料、關(guān)鍵設備、操作流程、細胞、樣本或服務(wù)等的歷史、應用情況或所處位置的能力。

3.15供應商  supplier物料、設備、儀器、試劑、服務(wù)等的提供方，如生產(chǎn)商、經(jīng)銷(xiāo)商等。

4 細胞庫的基本要求

4.1 質(zhì)量管理體系

4.1.1 應建立與細胞貯存相符的質(zhì)量管理體系，包括但不限于：

a) 制訂質(zhì)量方針和質(zhì)量目標；

b) 建立貯存各個(gè)環(huán)節中細胞、采集物或關(guān)鍵物料的質(zhì)量標準；

c) 設立獨立的質(zhì)量管理部門(mén)，負責參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)；

d) 明確各個(gè)部門(mén)的質(zhì)量管理要求；

e) 定期檢查質(zhì)量管理體系的有效性和適用性。

4.1.2 應建立并實(shí)施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系，包括但不限于：

a) 取樣、樣品、樣品貯存、環(huán)境監測等管理；

b) 質(zhì)量控制中心的管理；

c) 批準和放行的管理；

d) 深低溫保藏穩定性的考察；

e) 確認和驗證；

f) 變更控制；

g) 內部審核和外部審核（含供應商評估）；

h) 質(zhì)量回顧分析；

i) 質(zhì)量風(fēng)險管理；

j) 偏差處理；

k) 糾正措施和預防措施；

l) 不合格品控制；

m) 投訴與不良反應的管理。

4.1.3 如涉及委托其他機構進(jìn)行采集、培養、檢驗、運輸或廢棄物處理等工作，應建立并實(shí)施對所委托工作的質(zhì)量管理體系，內容包括但不限于：

a) 所委托工作的質(zhì)量要求；

b) 評估受委托機構的質(zhì)量體系是否滿(mǎn)足所委托工作的質(zhì)量要求；

c) 委托雙方的質(zhì)量管理職責；

d) 委托協(xié)議、通知和其他相關(guān)文件的管理；

e) 變更控制；

f) 委托工作中的交接和檢驗。

4.2 崗位職責和人員管理

4.2.1 應明確規定與細胞庫質(zhì)量有關(guān)的部門(mén)和崗位職責；

4.2.2 應為各個(gè)崗位配備足夠數量并具有相應資質(zhì)（職稱(chēng)、學(xué)歷、培訓和實(shí)踐經(jīng)驗）的專(zhuān)業(yè)操作人員和管理人員。如個(gè)別崗位職責需委托他人，受委托人應同樣滿(mǎn)足該崗位職責的資質(zhì)要求，委托人仍然承擔最終責任；

4.2.3 應對與細胞庫質(zhì)量有關(guān)的所有人員進(jìn)行與崗位要求相適應的培訓和繼續教育培訓。

4.2.4 關(guān)鍵人員應至少包括質(zhì)量管理負責人和細胞操作負責人。質(zhì)量管理負責人不得與細胞操作負責人兼任；

4.2.5 關(guān)鍵人員應為全職人員，應具有與職責相關(guān)的專(zhuān)業(yè)知識，同時(shí)應具有5年以上相關(guān)工作經(jīng)驗或接受過(guò)相應的專(zhuān)業(yè)培訓，應能夠履行職責要求。

4.3 設施和功能區管理

4.3.1 應根據細胞貯存的質(zhì)量要求對細胞庫的選址和內、外環(huán)境進(jìn)行管理：

a) 應建立在自然環(huán)境良好的區域，應遠離空氣嚴重污染、水質(zhì)嚴重污染或病原微生物（含未知或無(wú)檢測手段的病原微生物）豐富的場(chǎng)所，應遠離振動(dòng)或噪聲干擾的區域；

b) 應進(jìn)行環(huán)境風(fēng)險評估；

c) 細胞庫的內環(huán)境應清潔，地面、路面及運輸等不應對細胞的加工和貯存造成污染。

d) 建筑物應布局合理，間距恰當，人流、物流應不穿越或少穿越。

e) 應建立并實(shí)施防蟲(chóng)、防鼠、防花粉等措施，防止無(wú)關(guān)動(dòng)植物進(jìn)入關(guān)鍵區域。

4.3.2 應根據細胞貯存的要求對細胞庫的設施進(jìn)行管理：

a) 應有滿(mǎn)足要求的面積。

b) 應設置功能區，功能區可包括細胞操作區、質(zhì)量控制區、深低溫保藏區、醫療廢物存放區和其他輔助區等。各功能區應有獨立的空間、設施和設備。

c) 功能區的設計、建造、運行和維護應滿(mǎn)足細胞貯存的要求，應能防止污染、交叉污染、混淆和差錯，應便于清潔、操作和維護。

d) 應采用持續供電系統和集中供氮系統，實(shí)現連續和穩定地提供電力和液氮，確保深低溫保藏條件長(cháng)期穩定。

4.3.3 細胞操作區應設立潔凈區，潔凈區的設計、建設、管理、進(jìn)出、使用、清潔、消毒、環(huán)境檢測等參見(jiàn)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》無(wú)菌藥品附錄。

4.3.4 與貯存質(zhì)量相關(guān)的、在非完全密封狀態(tài)下的細胞操作應在B級背景下的A級潔凈度級別進(jìn)行，包括：

a) 細胞的取樣和分裝；

b) 與細胞直接接觸且無(wú)法高溫滅菌的試劑的配制、分裝和過(guò)濾除菌，如凍存液的配制、分裝等；

c) 與細胞直接接觸的器具和包裝材料滅菌后的裝配；

4.3.5 質(zhì)量控制區應與細胞操作區和深低溫保藏區物理隔離，應設有醒目標識。

4.3.6 質(zhì)量控制區內的細胞接收室、無(wú)菌檢查室、特定病原體攜帶樣品操作室應采用獨立通風(fēng)系統。

4.3.7 深低溫保藏區內的環(huán)境、通風(fēng)、照明和空氣指標（包括氧分壓)應符合液氮安全存放要求和安全操作要求；應裝備空氣成分自動(dòng)監測和報警系統。

4.3.8 深低溫保藏區內的地面應耐壓、耐凍、防滑。

4.3.9 醫療廢物存放區應設在遠離其他功能區、可封閉、能耐受清洗和消毒的獨立設施中。

4.4 物料和設備管理

4.4.1 應對物料和設備進(jìn)行管理。管理的范圍包括但不限于：

a) 物料的評估（含供應商評估）、采購、抽樣、檢驗、標識、存放、領(lǐng)用等工作；

b) 設備的采購、安裝、確認、標識、使用、清潔、校驗、維修等工作；

c) 電子設備的設計、安裝、標識、校驗、維護等工作；

d) 應用軟件的設計、安裝、備份、維護等工作。

4.4.2 所使用的凍存材料和試劑包括但不限于：

a) 凍存管、凍存袋等接觸細胞的內包裝材料；

b) 配制凍存液的試劑；

c) 配制凍存液、重懸細胞、分裝細胞以及采樣等操作中所使用的器材；

d) 貯存工藝中與質(zhì)量標準相關(guān)的試劑和物料，如檢測用試劑等。

4.5 衛生和安全管理

4.5.1 應根據細胞貯存的質(zhì)量要求對工作人員的安全、健康、衛生及良好行為規范進(jìn)行管理：

a) 應對專(zhuān)業(yè)操作人員進(jìn)行安全教育，培訓合格后方可上崗操作；

b) 應對可能影響貯存質(zhì)量的功能區域設立人員準入制度和登記制度；

c) 應對可能直接接觸細胞或采集物的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行上崗前健康檢查和年度健康檢查以決定是否可以上崗或繼續任職；

d) 應建立特定功能區域內的人員衛生要求和良好行為要求；

e) 應建立進(jìn)入特定功能區域前的人員衛生檢查制度；

f) 應在各個(gè)功能區內配備必要的防護措施；

4.5.2 應對特種設備、危險品等進(jìn)行管理，包括但不限于：

a) 對特種設備、容器或運輸工具的安裝、確認、檢驗、使用、維護等參見(jiàn)《國家特種設備安全管理法》。

b) 對麻醉藥品和精神藥品、化學(xué)品及危險品的使用和管理參見(jiàn)《危險化學(xué)品安全管理條例》、《麻醉藥品和精神藥品管理條例》。

c) 對勞動(dòng)防護用品和設備的配備和管理參見(jiàn)《中華人民共和國職業(yè)病防治法》和《勞動(dòng)防護用品監督管理規定》。

d) 對醫療廢物的管理，參見(jiàn)《醫療廢物管理條例》。

4.5.3 應建立并實(shí)施針對斷電、自然災害、生物危害、化學(xué)危害、人員意外傷害、設備故障或者其他突發(fā)性事件的應急預案的標準規程，應按照預案的內容定期組織人員培訓和演習，應定期修改和更新應急預案。

4.5.4 應建立液氮發(fā)生泄漏，或者液氮設備發(fā)生故障或破損等事故的應急預案，應配備備用的液氮深低溫保藏設備。

4.5.5 應急預案的內容應包括但不限于：

a) 制定事故報告方式和內容以及安全防護措施；

b) 確定聯(lián)系人和聯(lián)系方式，以便出現緊急狀況時(shí)及時(shí)到場(chǎng)進(jìn)行維護；

c) 根據緊急狀況和事故類(lèi)型制訂應急事故處理方案；

d) 次生傷害的預報和預防；

e) 配置備用的設備、空間和轉運工具；

f) 應及時(shí)、準確地報告相關(guān)部門(mén)名稱(chēng)；

g) 書(shū)面事故結論的格式和存檔方式。

4.6 文件管理

4.6.1 應建立文件管理的標準操作規程，系統地設計、制定、審核、批準和發(fā)放文件。

4.6.2 應建立書(shū)面的質(zhì)量管理文件（包括質(zhì)量標準、質(zhì)量管理文件、標準操作規程等）。文件應經(jīng)過(guò)質(zhì)量管理部門(mén)的審核，并由適當的人員簽名和注明日期。

4.6.3 使用電子系統進(jìn)行管理時(shí)，應制定電子系統的管理規范，規范電子系統的開(kāi)發(fā)、安裝、人員培訓、數據完整性的監控、系統維護、備份等工作。

4.6.4 應記錄與細胞庫質(zhì)量管理有關(guān)的每項活動(dòng)。記錄應能保證細胞庫的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以被追溯。

4.6.5 記錄的內容應符合現行的質(zhì)量管理體系，應由各項工作的操作者及時(shí)按照實(shí)際情況填寫(xiě)。

4.6.6 紙質(zhì)記錄應準確、清晰并有電子備份。用電子方法貯存的記錄應定期建立紙質(zhì)備份。

4.6.7 貯存細胞的記錄應包括但不限于接收記錄、培養記錄（如適用）、分裝記錄（如適用）、凍存記錄、檢驗記錄、貯存細胞的入庫放行記錄、出庫批準記錄，細胞來(lái)源機構提供的記錄（如采集記錄、供體健康篩查等）、關(guān)鍵物料設備的供應方提供的記錄（如質(zhì)量分析報告等）、物料的檢測記錄、細胞庫與合作方或者客戶(hù)之間的協(xié)議等。

4.6.8 貯存細胞的記錄和備份（含電子記錄和電子備份）應保管到該批細胞被使用或處理后的30年。細胞庫其他一般工作（如質(zhì)量控制、員工培訓、機構管理等）的記錄和備份（含電子記錄和電子備份）應保管30年。在整個(gè)保管期限內應定期對記錄的保管情況進(jìn)行檢查。

4.6.9 細胞庫與合作方或者客戶(hù)之間應簽署協(xié)議以明確各方職責。細胞庫應建立協(xié)議的標準規程。

4.6.10 應建立通知的標準規程，當細胞接收、細胞凍存、細胞轉移或運輸等過(guò)程中出現異?；蛱厥馇闆r，導致或可能導致該份細胞不符合質(zhì)量標準或者預定用途時(shí)，細胞庫應通知受影響的機構或個(gè)人。

4.6.11 對外界（包括供應方、使用方以及專(zhuān)業(yè)醫護人員等）提供的說(shuō)明材料應具合法性。說(shuō)明材料中關(guān)于治療的內容應遵守相關(guān)法規，并經(jīng)過(guò)細胞庫負責人的審查和批準。

5 細胞庫的質(zhì)量要求

5.1 應根據每種貯存細胞的制備階段、生物學(xué)特性、貯存目的和預定用途建立相適應的細胞庫質(zhì)量標準，并根據每種貯存細胞的質(zhì)量標準制定檢測要求，并實(shí)施相應的檢驗項目。

5.2 干細胞庫：可根據貯存細胞的質(zhì)量標準進(jìn)行分級管理，分級可包括初級細胞庫、主細胞庫和工作細胞庫。

5.3 初級細胞庫：初級細胞庫的細胞應在B級背景下的A級潔凈等級下分離或制備后獲得。

5.4 主細胞庫：

a) 主細胞庫的質(zhì)量標準應高于初級細胞庫。

b) 主細胞庫的貯存細胞應在B級背景下的A級潔凈等級下分離或制備后獲得。

c) 主細胞庫的質(zhì)量標準中應規定同一種類(lèi)和同一預定用途的貯存細胞的代次要求。

5.5 工作細胞庫：

a) 工作細胞庫的質(zhì)量標準應在主細胞庫質(zhì)量標準的基礎上建立。

b) 工作細胞庫的貯存細胞應在B級背景下的A級潔凈等級下分離或制備后獲得。

c) 由工作細胞庫制備的細胞的代次應不超過(guò)臨床要求的最高限度代次。

5.6 免疫細胞庫：

a) 免疫細胞庫的質(zhì)量標準應包括但不限于無(wú)菌檢查、支原體檢查、細菌內毒素檢查、細胞表型、細胞數量、細胞活率、嚴重傳染性病原體檢查以及個(gè)體鑒別。

b) 免疫細胞庫的貯存細胞應在B級背景下的A級潔凈等級下分離或制備后獲得。

5.7 根據所貯存細胞的來(lái)源地特點(diǎn)，細胞庫可建立貯存細胞的地域質(zhì)量標準并規定檢測項目（如寄生蟲(chóng)檢測等）。

5.8 應根據貯存細胞的不同質(zhì)量標準在細胞冷凍和深低溫保藏區內分別設置獨立的房間并各自建立準入管理。

6 細胞入庫

6.1 細胞來(lái)源

6.1.1 應對細胞的來(lái)源機構（含采集機構、制備機構或提供機構）的資質(zhì)進(jìn)行評估，評估內容包括但不限于：

a) 應確認來(lái)源機構得到授權、指定、許可、注冊或認證，可以提供細胞；

b) 應確認提供細胞的操作人員已經(jīng)過(guò)培訓，如適用，還應有合格資質(zhì)；

c) 如來(lái)源細胞是經(jīng)過(guò)采集獲得，應確認采集過(guò)程滿(mǎn)足細胞庫的質(zhì)量要求；

d) 如來(lái)源細胞是經(jīng)過(guò)制備獲得，應確認制備過(guò)程符合相關(guān)規范和細胞庫的質(zhì)量要求。

6.1.2 應建立并向來(lái)源機構明確細胞入庫的質(zhì)量要求，包括但不限于：

a) 對細胞自身的質(zhì)量要求；

b) 對細胞樣品的份數要求；

c) 對采集記錄或制備記錄的要求；

d) 對細胞供體信息的要求；

e) 對細胞在采集或制備場(chǎng)所的臨時(shí)貯存條件的要求；

f) 對細胞的包裝和發(fā)運的要求。

6.1.3 為保護供體權益，細胞庫在貯存細胞時(shí)，應事先取得供體或其法定監護人（或代表人）的同意和授權，并簽署知情同意書(shū)。細胞庫應遵守倫理及法律要求保護供體的隱私。

6.1.4 為保證貯存細胞來(lái)源的可追溯性，細胞庫應當獲得并保管供體的健康調查資料。

6.2 細胞接收

6.2.1 應當設置專(zhuān)門(mén)的細胞接收室，進(jìn)行待接收細胞的檢查和取樣、待接收細胞附帶文件和記錄的檢查、賦予唯一性的標識代碼、填寫(xiě)接收記錄、暫時(shí)貯存等操作。

6.2.2 收到細胞后應進(jìn)行待接收細胞的檢查，以確定其可接受性。檢查項目包括但不限于：

a) 細胞包裝物的外觀(guān)是否符合要求；

b) 細胞的標識是否符合要求；

c) 細胞運輸容器的完整性；

d) 采集或制備記錄的完整性；

e) 接收時(shí)細胞容器內的溫度。

6.2.3 接收細胞時(shí)應填寫(xiě)接收記錄，內容包括但不限于：

a) 細胞名稱(chēng)；

b) 細胞來(lái)源機構名稱(chēng)；

c) 唯一性的標識代碼；

d) 細胞采集或制備日期；

e) 細胞附帶的文件清單；

f) 檢查結果；

g) 檢查結論（合格、隔離或不合格等）；

h) 接收人員和復核人員的簽名；

i) 接收日期和時(shí)間；

j) 如適用，唯一性的供體標識。

6.2.4 應根據待接收細胞的運輸條件和細胞貯存的質(zhì)量標準指定細胞的暫存條件。

6.2.5 發(fā)現細胞有異?；蛱厥馇闆r時(shí)，接收人員應填寫(xiě)記錄并及時(shí)通知質(zhì)量管理人員。

6.2.6 發(fā)現待接收細胞或其樣品未達到細胞庫的接收要求時(shí)，細胞庫應以通知的方式告知相關(guān)的機構或人員。如適用，細胞庫應與有關(guān)機構或人員簽署補充協(xié)議。

6.3 入庫放行

6.3.1 應建立細胞隔離存放的標準規程。未完成檢測、經(jīng)檢測合格或者經(jīng)檢測不合格的細胞應分別存放在物理隔離的貯存罐或貯存區中，貯存條件不應對細胞的質(zhì)量產(chǎn)生影響。

6.3.2 只有來(lái)源清楚、可追溯、經(jīng)檢驗符合對應質(zhì)量標準的細胞方可履行入庫程序。

6.3.3 履行入庫程序時(shí)，應由質(zhì)量管理部門(mén)審查該批細胞的批記錄；核對該批細胞的標識、警示和說(shuō)明材料以及其他相關(guān)管理記錄（如變更、偏差、控制記錄等），核實(shí)無(wú)誤后由質(zhì)量管理負責人批準入庫。

6.3.4 所有待入庫細胞應同時(shí)提供符合細胞入庫要求的足夠份數的樣品，樣品（如細胞、組織、細胞懸液、血清、親屬樣品等）的成分和加工過(guò)程（如適用）應和樣品對象完全一致。

7 細胞冷凍與深低溫保藏

7.1 冷凍

7.1.1 應根據細胞的種類(lèi)、特性、數量、預定用途制訂相應的凍存液配方和細胞冷凍標準操作規程，經(jīng)過(guò)安全性和有效性驗證后方可實(shí)施。

7.1.2 冷凍細胞所用的設備和容器應無(wú)污染，并能長(cháng)期耐受深低溫（如-196℃）。

7.1.3 細胞冷凍前，操作人員應核對細胞的標識并記錄。

7.1.4 操作人員應嚴格執行深低溫冷凍標準操作規程，應實(shí)時(shí)監測冷凍過(guò)程的溫度。

7.1.5 應建立深低溫冷凍的可靠性考察，對冷凍后的細胞抽檢活率并記錄。

7.2 深低溫保藏

7.2.1 應根據每種貯存細胞的生物學(xué)特性和預定用途制定其深低溫保藏的質(zhì)量標準。

7.2.2 深低溫保藏的細胞應貯存在-150℃或更低溫度的液氮（液相或氣相）中。

7.2.3 應根據貯存細胞的質(zhì)量標準建立貯存細胞的樣品保管的標準規程。

7.2.4 深低溫保藏的細胞應賦予唯一性標識，標識（含識別代碼）應經(jīng)過(guò)雙重確認。

7.2.5 液氮深低溫保藏設備宜裝備：

a) 實(shí)時(shí)監測裝置，監測液氮保藏設備內溫度和/或液氮水平的裝置；

b) 遠程自動(dòng)報警裝置，當保藏條件發(fā)生異?；蛱厥馇闆r，可能導致貯存細胞出現質(zhì)量問(wèn)題時(shí)應能自動(dòng)遠程報警。

7.2.6 應建立深低溫保藏區的巡查制度，應至少每24小時(shí)安排專(zhuān)人檢查液氮保藏設備的溫度、壓力、密封性、液氮液面等安全性指標，以及液氮保藏區的溫度、濕度、大氣壓力、氧氣分壓、電力供應等指標，并記錄。

7.2.7 應確認和驗證貯存細胞的管理系統，貯存細胞及其樣品在貯存期間應能被準確查找到。

7.2.8 深低溫保藏細胞的記錄應包括：

a) 唯一性的識別代碼；

b) 細胞名稱(chēng)；

c) 所含各類(lèi)細胞的數量（或濃度）；

d) 細胞活率；

e) 凍存液名稱(chēng)；

f) 深低溫保藏的細胞和其相關(guān)樣品的保藏位置；

g) 深低溫保藏期間的溫度記錄。

7.2.9 應根據冷凍工藝、保藏條件、保藏容器對深低溫保藏的細胞制定并執行深低溫保藏穩定性考察，出具深低溫保藏質(zhì)量報告。用于穩定性考察的細胞，其冷凍工藝、保藏條件和保藏容器應與待考察的貯存細胞相同，其考察結果應具有代表性。

7.2.10 深低溫保藏穩定性的考察內容至少應包括考察樣品的活細胞得率和樣品容器的完整性，考察時(shí)間應涵蓋保藏有效期，考察批次數應能夠獲得足夠的數據，以供趨勢分析。

7.2.11 應對深低溫保藏穩定性考察發(fā)現的不合格結果或異常趨勢進(jìn)行調查，必要時(shí)應實(shí)施質(zhì)量復查。

7.2.12 深低溫保藏穩定性的考察結果、調查結果和復查結果要有記錄和總結報告，由質(zhì)量管理負責人審核后存檔以備追溯。

7.2.13 應建立貯存細胞達到指定的到期日期后審核貯存細胞的標準規程。

7.2.14 可根據深低溫保藏穩定性考察結果重新指定貯存細胞的到期日期，如適用，應制定重新標記貯存細胞到期日期的標準規程。

7.2.15 應根據貯存細胞的樣品的生物學(xué)特性和預定用途制定樣品保管的標準規程。

7.2.16 應建立貯存細胞及其樣品處理的標準規程，如適用，處理方式應符合貯存協(xié)議中列出的要求。

8 細胞出庫

8.1 出庫批準

8.1.1 應建立并實(shí)施貯存細胞出庫的標準規程。

8.1.2 履行出庫程序前，應由質(zhì)量管理部門(mén)對該批細胞相關(guān)資料進(jìn)行審核，審核內容包括但不限于：

a) 應雙重確認待出庫細胞標識的準確性和完整度；

b) 應審核待出庫細胞的出庫申請；

c) 應審核待出庫細胞的批記錄、相關(guān)管理記錄（如深低溫保藏穩定性的考察記錄、可能的變更、偏差、控制記錄等）、警示與說(shuō)明材料（如適用）；

8.1.3 審核合格后應出具審核合格結論并由審核人員簽名。

8.1.4 審核合格后應由質(zhì)量管理負責人批準出庫。

8.1.5 依據供體篩選或其他檢驗結果，如果發(fā)現待出庫細胞有可能影響受者的健康或細胞的預期效果，應先通知申請方，獲得知情同意書(shū)后方可批準出庫。               

8.1.6 細胞出庫后如需繼續保管樣品，應明確規定樣品的繼續保管時(shí)間并通知出庫細胞的接收機構或人員。

8.1.7 細胞出庫后應獨立包裝在唯一性標識的容器中。應雙重確認該容器標識的準確性。

8.1.8 如實(shí)行細胞庫的分級管理，從某一級別細胞庫移出的細胞無(wú)論是否打開(kāi)，不可返回同一級別細胞庫再次貯存。

8.2 復蘇

8.2.1 應根據貯存細胞的種類(lèi)、數量、凍存方式、預定用途制訂相應的復蘇標準規程。

8.2.2 應按照復蘇標準規程建立并實(shí)施貯存細胞和/或樣品的復蘇，復蘇過(guò)程中應保證細胞或樣品的密封性，不能造成泄漏、污染或混淆。

8.2.3 復蘇操作的設備應進(jìn)行日常清潔和定期消毒，并填寫(xiě)記錄。

8.3 轉移和運輸

8.3.1 向其他機構轉移細胞前，應和接收機構根據細胞轉移和接收后暫存的質(zhì)量要求建立協(xié)議，并在協(xié)議規定的溫度下進(jìn)行轉移。

8.3.2 需要長(cháng)時(shí)間冷凍轉移的細胞應在轉移容器上裝備實(shí)時(shí)溫度檢測和記錄裝置。

8.3.3 需要以液氮為冷媒的轉移，應派專(zhuān)業(yè)人員押運。

8.3.4 應采用合適的轉移容器和包裝方法以滿(mǎn)足細胞轉移的質(zhì)量要求。轉移容器的質(zhì)量應定期檢驗以確認其在預期的轉移時(shí)間內能將內部溫度保持在要求的范圍內。

8.3.5 應對轉移的細胞及其容器做出正確的標識，在轉移和運輸過(guò)程中標識應保持準確性、完整性和可識別性。

8.3.6 轉移和運輸中的交接環(huán)節應有記錄。

8.3.7 細胞在向同一細胞庫的其他部門(mén)轉移時(shí)，應確保細胞的說(shuō)明文件和記錄可被立刻查閱和確認。

8.3.8 細胞在向其他的非細胞庫轉移時(shí)，細胞的說(shuō)明文件和信息記錄應與細胞一起轉移。

8.3.9 細胞在向其他的細胞庫轉移時(shí)，原細胞庫應同時(shí)移交所轉移細胞的全部檔案。原細胞庫應繼續保留該檔案的復印件。接收該轉移細胞的細胞庫應妥善保管所接收細胞的所有檔案。

9 標識管理與追溯

9.1 應為貯存細胞、樣品、設備、物料、保藏容器、文件與記錄、可能的供體或受者等建立唯一性標識，以便追溯。

9.2 標識應使用數字、字母、條形碼或二維碼格式，應不可被遮擋、改動(dòng)或刪除。由地方或/和國家政府批準或許可的貯存細胞應根據批準或許可的條款進(jìn)行標識。

9.3 應建立并實(shí)施標識的標準規程，規程應至少涵蓋以下方面：

a) 貯存細胞的標識模板的設計、獲取和管理；

b) 驗證標識已滿(mǎn)足細胞庫的質(zhì)量管理要求（包括對特定病原體檢測陽(yáng)性或其他特殊情況的貯存細胞的額外標識要求）；

c) 使用前對標識的鑒定、審核和批準；

d) 標識使用時(shí)的現場(chǎng)確認；

e) 標識的管理（包括使用、存放和廢棄等）。

9.4 應至少在以下時(shí)間點(diǎn)核實(shí)標識：

a) 接收細胞時(shí)；

b) 在細胞庫內部將貯存細胞轉移到不同的位置，或者對貯存細胞的樣品進(jìn)行類(lèi)似操作時(shí)；

c) 審查入庫申請和入庫放行時(shí)；

d) 審查出庫申請和批準出庫時(shí)。

9.5 應建立并實(shí)施對貯存細胞及其樣品進(jìn)行追溯的標準規程。

9.6 追溯的標準規程應保證每一份貯存細胞及其所有樣品在最初來(lái)源和最終處理（出庫、制備或廢棄等）之間的所有步驟的可識別性和可追溯性。追溯的標準規程還應能滿(mǎn)足正向和反向的追溯需要。