Oliver Semler，41年前出生在德國。但很不幸的是，Semler出生時(shí)就伴隨著(zhù)身上一根肋骨骨折，出生第二天，他的另一根肋骨骨折，醫生告知：Semler患有先天性成骨不全（OI）——是一種極其罕見(jiàn)的基因遺傳骨疾病，即我們常聽(tīng)的“瓷娃娃“，患者經(jīng)常會(huì )因為輕微碰撞造成軟骨斷裂或骨折。例如，在戶(hù)外的草地上不小心滑倒就會(huì )骨折。

“我幾乎一年會(huì )有2~3次骨折”。他回憶說(shuō)骨折次數已經(jīng)記不清楚了，但他已經(jīng)因此承受27次手術(shù)。因為病情的原因，Semler成年后也只有4英尺8英寸高，但他并沒(méi)有在輪椅上生活，反而通過(guò)自己的努力考入了德國科隆大學(xué)醫學(xué)院并成為一名兒科醫生，為250名有著(zhù)跟他相似疾病的兒童做診斷和治療。

“瓷娃娃”根據病情分為先天型和遲發(fā)型，Semler是較為嚴重的，他在母親的子宮里就出現骨折的癥狀，也稱(chēng)之為先天胎兒型OI。

產(chǎn)前干細胞治療發(fā)展史

20世紀80年代，當Semler正上小學(xué)時(shí)，干細胞移植治療胎兒時(shí)期遺傳疾病就已經(jīng)興起。  對胎兒治療能取得更好的效果，與嬰幼兒相比，胎兒時(shí)期免疫正仍處于生長(cháng)階段，一些免疫細胞，如T細胞還未形成完整功能，醫生相信這會(huì )使免疫細胞更容易接受外援移植細胞。這些移植的細胞將會(huì )變成健康的血細胞、免疫細胞甚至是胎兒缺失的其他組織。

1988年和1989年，在Edouard Herriot醫院有兩個(gè)患有嚴重免疫系統疾病的胎兒首次進(jìn)行了胎兒干細胞移植治療。Jean-Louis Touraine醫生從7-10周流產(chǎn)胎兒組織中提取造血干細胞，通過(guò)臍帶靜脈注射到胎兒體內。Roncarolo醫生負責記錄第一個(gè)孩子出生后的狀況，當一個(gè)扭來(lái)扭去的嬰兒出現在她面前時(shí)，她非常興奮，她說(shuō)她找到了一種可以治療遺傳性疾病的新方法。

 但在第三個(gè)孩子身上實(shí)施治療時(shí)，結果卻不盡人意。這個(gè)孩子并不是患有免疫缺陷疾病而是患有地中海貧血癥。醫生在胎兒12周時(shí)注入了干細胞進(jìn)行治療，出乎人們意料的是，外源干細胞受到排斥，產(chǎn)前干細胞移植失敗。Roncarolo認為胎兒易接受外源細胞的論斷是錯誤的，受到沉重打擊的她也因此回到了基礎研究的工作上。

 20世紀末，一系列的研究后發(fā)現了事實(shí)的真相：研究人員發(fā)現胎兒時(shí)期的T細胞也是能夠抵擋外來(lái)入侵物的——無(wú)論是微生物還是細胞移植。其他研究表明不僅是嬰兒會(huì )抵擋早期外來(lái)的細胞移植，母親也會(huì )通過(guò)免疫細胞幫助胎兒清除外來(lái)物。在小鼠試驗中，上述細胞都會(huì )反抗供體細胞。

來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的Mike McCune研究小組發(fā)現了一個(gè)可喜的現象，部分胎兒的免疫T細胞會(huì )轉換成調節性T細胞（ T-regulatory cells），這些細胞可以接受外源細胞，特別是來(lái)自于母體的細胞。

 在小鼠試驗中，“如果移植的細胞與母體細胞匹配，那幾乎所有胎兒細胞移植都可以接受該細胞?！奔又荽髮W(xué)舊金山分校兒科醫生Tippi Mackenzie說(shuō)。Mackenzie 和其他人也發(fā)現，在動(dòng)物體內注入的供體細胞越多，效果就會(huì )越好，并且注入胎兒體內效果更好。但是在人體內治療時(shí)，應該在妊娠18周后，通過(guò)臍靜脈注射干細胞。

產(chǎn)前干細胞治療新突破

隨著(zhù)科學(xué)的深入研究，絕望的父母終于看到了新希望。烏普薩拉的Karlsson夫婦在2002年懷了他們的第一個(gè)孩子，但不幸的是在妊娠30周時(shí)孩子被確診為先天性成骨不全（OI），之后更糟糕的是被確認為最嚴重的Ⅲ型OI（出生時(shí)即伴有骨折，且多次骨折會(huì )造成骨骼畸形）。目前全球僅有兩例患有Ⅲ型OI，另一個(gè)患兒出生在加拿大，在五個(gè)月大時(shí)不幸去世。

Karlsson家庭接受了卡羅林斯卡醫學(xué)院的治療計劃：產(chǎn)前干細胞移植治療。診治方案是從流產(chǎn)胎兒體內獲取干細胞后通過(guò)臍靜脈注射到患病胎兒體內。此次治療一共移植了600萬(wàn)個(gè)間充質(zhì)干細胞，間充質(zhì)干細胞相對于造血干細胞不僅可以減少免疫排斥反應，而且可以進(jìn)入骨骼，還可以分化成其他組織，醫生們希望注入的這些間充質(zhì)干細胞可以存活并生成新的健康的骨組織。

接受治療的胎兒成功出生，并取名為Oliver，當她九個(gè)月時(shí)，骨髓檢測顯示供體細胞已在其體內運作，現象比醫生們預想的要好很多。但是在她6歲時(shí)病情開(kāi)始惡化，Oliver發(fā)生了多次骨折。 醫生Gotherstrom及其團隊再次給Oliver移植了更多來(lái)自于同一捐贈者的間充質(zhì)干細胞后病情有所好轉，之后醫生每四年給她注射一次間充質(zhì)干細胞?，F在Oliver已經(jīng)14歲了，最近18個(gè)月她都沒(méi)有發(fā)生骨折。Oliver的父親說(shuō)，Oliver很樂(lè )意接受物理治療，現在她很喜歡縫紉、工藝美術(shù)品，和同齡孩子一樣，她也喜歡和朋友們逛街買(mǎi)衣服。

Gotherstrom知道，因為沒(méi)有對照，所以不確定Oliver什么時(shí)間注入間充質(zhì)干細胞治療效果最好。盡管如此，Gotherstrom還是因Oliver的治療而大受鼓舞，他和他的同事還為一個(gè)來(lái)自新加坡的家庭通過(guò)進(jìn)行產(chǎn)前注射間充質(zhì)干細胞治療，并且取得了成功。 

產(chǎn)前干細胞療法——治療“新希望”

 兩年前，Semler和Gotherstrom在一次會(huì )議上相遇，直到這個(gè)時(shí)候Semler也沒(méi)有認為干細胞移植治療是一個(gè)可行的辦法。但是semler比任何人都更清楚，嚴重的成骨不全在出生前就已經(jīng)發(fā)生了。通過(guò)超聲波檢測，醫生可以發(fā)現縮短的腿骨，甚至骨折的地方。所以，Semler明白，盡可能早的接受干細胞移植治療，可能會(huì )給胎兒提供一個(gè)重塑健康骨骼的機會(huì )，且避免了出生后接受骨髓移植治療的副作用。

目前，Gotherstrom、David和Semler等人展開(kāi)的關(guān)于成骨不全治療臨床試驗已經(jīng)處于開(kāi)展前期，在當年年末他們希望可以挑選來(lái)自歐洲的15個(gè)胎兒，這些胎兒經(jīng)超聲波和基因檢測鑒定為嚴重性成骨不全，并將在母親懷孕2、3階段進(jìn)行間充質(zhì)干細胞移植治療，就像當年Oliver接受治療一樣，在孩子出生后也會(huì )定期注入間充質(zhì)干細胞繼續治療。此次會(huì )設有對照組，對照組兒童會(huì )在出生后開(kāi)始接受干細胞治療，所有孩子會(huì )跟蹤調查10年，以確定什么時(shí)間治療效果最好。

Gotherstrom說(shuō)他們的目標不是為了治愈或者讓患者擺脫輪椅，他們只希望在安全的前提下，讓這些孩子減少骨折的次數。同時(shí)，Mackenzie團隊也在采用不同的治療方案進(jìn)行研究：用胎兒母親的造血干細胞對患兒進(jìn)行治療。目前已經(jīng)向美國FDA提出對患有α -地中海貧血的胎兒進(jìn)行造血干細胞移植治療的申請。